内科医 ひとちゃんの「私、失敗しないので」

では、なぜ「肥満」、とくに「内臓脂肪型肥満」は、血管を痛めてしまうのか？・・・について、復習してみたいと思います。

「内臓脂肪」は、胃や腸などの周りに蓄積するわけです。つまり、腹腔内の腸間膜などに蓄積しやすく、男性や閉経後の女性に蓄積しやすい傾向があるとされています。

このような脂肪の組織が「白色脂肪組織」ということになりますね。

「白色脂肪組織」は、かつて単なるエネルギーの貯蔵庫と見なされていたが、現在では多彩な生理活性物質「アディポカイン（脂肪組織から分泌されるシグナル分子）」を分泌することが分かっているのでしたね。

このために「内臓脂肪」は、生体内最大級の「内分泌・免疫器官」と考えられているわけです (参考1)。

栄養の摂りすぎ（過栄養）により「脂肪細胞」が肥大化すると、細胞ストレスや「酸化ストレス（活性酸素種）」による細胞傷害が起きてくることが知られています、

その結果、「TNF-α」、「インターロイキン6（IL-6）」、「IL-1β」、「CCL2（単球遊走性ケモカイン）」といった炎症性サイトカインの局所的・全身的な上昇が生じ、これがインスリン抵抗性（インスリンの効きにくさ）の直接的な原因となるとされています （参考1)。

さらに、肥大化した脂肪組織には・・・

「細胞傷害性T細胞(CTL: CD8+T細胞）」が活性化して浸潤し、「単球」や「マクロファージ」などの免疫細胞が集積することで、組織内の「炎症」が自己増殖的に拡大していくことが分かっています（参考2)。

つまり・・・ 「内臓脂肪」は「炎症を発信する臓器」であると言っても過言ではないということになりますね。

ここで重要なのは、「皮下脂肪」よりも「内臓脂肪（VAT: Visceral Adipose Tissue）」が「動脈硬化」とより強く関連する点である。

なので、「皮下脂肪」であれば大丈夫ということではないので、注意が必要ですね。

ある論文が興味深いデータを示しています。

高齢者集団を全身の「MRI」を用いたアンギオグラフィー(MRA)で評価した研究では、「内臓脂肪量」は全身の「動脈硬化スコア」と有意に関連しており、その関連は「アディポネクチンの低下」と「インスリン抵抗性」が生じることで「動脈硬化」を生じていることが示されています（参考3)。 

すなわち、「内臓脂肪」の蓄積は「血管壁」へ直接・間接的に悪影響を及ぼすというわけですね。

ちょっと、長くなってしまいましたね。

このお話の続きは、後日の話題にしたいと思います。

素敵な1週間をお過ごしください

それでは、また

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＜ブログ後記＞6月2日

6月になりましたね。6月は英語で「June」ですが、ローマ神話に登場する女神「ジュノー（Juno）」に由来すると聞いたことがあります。

古代ローマでは、女神「ジュノー」にちなんで6月（ラテン語でJunius）を神聖な月として祝っていたのだそうです。

今回は、肥満とくに「内臓脂肪型肥満」が「動脈硬化」を引き起こすトリガー（引き金）となり、さらに「動脈硬化病変」を拡大・伸展させていくというお話をさせていただきました。

実は、「内臓脂肪量」が多いほど、頸動脈壁の厚さや容積など「動脈硬化」が強くなることが大規模画像研究で示されています (参考4)。

これは「内臓脂肪」の貯留により「アディポネクチン」の低下」を認め、このことが「動脈硬化」の進展に関与しているというお話をしたわけですが・・・この「アディポネクチン」は、脂肪組織が分泌する代表的な抗炎症性・抗動脈硬化性のアディポカインであるとされています。

アディポカインとは、脂肪細胞から分泌される生理活性タンパク質を総称して「アディポサイトカイン(アディポカイン)」というであり、健康な状態では2型糖尿病や動脈硬化に対して強い保護的役割を果たしていると考えられています（参考5)。

ところが肥満状態では、逆説的にこの「アディポネクチン」の分泌が低下し、代わりに「レプチン」や「レジスチン」といった動脈硬化を促進するアディポカインが優位となることが分かっています (参考6)。

この「アディポネクチン」の低下という「血管の守護者の喪失（そうしつ）」と「促進因子の台頭」という二重の不均衡が、血管壁における「慢性炎症」と「血管内皮機能障害」の温床となるわけです。

なので、ダイエットを行うことで、「内臓脂肪」を減らしていくことの本質的な意義は、まさにこの「アディポサイトカイン(アディポカイン)」環境を正常な方向へと巻き戻す点にあるわけですね。

この一連の事象を「分子レベル」で見てみると、次のようなものになります。

肥満に伴う「脂肪細胞」の肥大化は、局所的な低酸素状態を招くとされています。

これがマクロファージの集積を誘導し、集積したマクロファージは炎症を増悪させる「M1型（慢性炎症性）」へと表現型を変え、TNF-αやIL-6を放出して隣接する脂肪細胞のインスリンシグナルを障害するわけです (参考1)。

この悪循環の結果、「遊離脂肪酸（FFA）」の血中への流出が増大し、肝臓での脂質合成亢進、全身性のインスリン抵抗性、そしてプラーク形成の引き金となる「酸化LDL（悪玉コレステロールの酸化体）」の増加が連鎖的に生じるというわけです。

これらは、いずれも「動脈硬化」の上流に位置する病態であり、ダイエットによる「体重の減量」はこの連鎖を「脂肪細胞の縮小」という根本レベルで断ち切るアプローチでもあるということになります。

次にダイエットが「血管内皮細胞」にどのようなメリットを生じさせるか？・・・について、詳しくみてみますと以下のようになります。

その前に「血管内皮細胞」の機能が正常に機能しているのか？・・・を見るためには、血管のしなやかさや防衛力などを確認する必要があります。

その臨床的指標として広く用いられるのが、上腕動脈の「血流依存性血管拡張反応（FMD: Flow-Mediated Dilation）」という検査があり、血管内皮細胞の状態を知ることができます。

「肥満」は、この「FMD」の低下を特徴とする血管内皮機能不全と直結しているわけですが、ダイエットにより「内臓脂肪」を減らしますと、この「FMD」を速やか（すみやか）に改善させることが確認されています。

ある介入研究の解析によると、過体重・肥満成人において「減量幅」と「FMD」の改善には有意な比例関係が認められ、

体重が10 kg減少するごとに、「FMD」が約1.11%上昇すると推定されるという結果を示しています（参考7) 。

つまり、体重の減量を行うことで「血管内皮内皮細胞」の機能が改善

したわけですね。
 

「FMD」が約1%程度の上昇があったということは、あまりインパクトを感じない方も多いかもしれませんが・・・

一般に疫学研究では、「FMD」が1%上昇するごとに「心血管疾患リスク」が約8%低下するとされており、この「1.11%の改善」は臨床的にきわめて大きな意味を持つと考えられています。

また、超低カロリー食（1日580 kcal）を用いた6週間の短期集中減量研究では、体重が平均101 kgから90 kgへ減少（約11%の減量）すると同時に、「FMD」が5.5%から8.8%へ有意に上昇した（P<0.0001）ということが報告されています（参考8) 。

「血管内皮細胞」機能の改善が、動脈硬化の改善・進展抑制につながると考えてよい根拠は、「血管内皮細胞」の機能障害が動脈硬化のごく初期段階に位置するためです。

「血管内皮細胞」が障害されると、NO産生低下による血管拡張能の低下、接着分子（VCAM-1、ICAM-1）の発現亢進による単球の接着・浸潤、LDLの内膜透過性亢進と酸化、平滑筋細胞遊走などが連鎖し、これが「プラーク形成」の起点となります。

したがって、「血管内皮細胞」の機能が改善すれば、この上流の病態を抑えられるということになります。
実際に、「血管内皮細胞」の機能を示す指標である「FMD」の改善が、心血管イベント減少と関連することが多くの研究で示されています。

では、血管内の「プラーク」については、どうでしょうか？
「内臓脂肪」を減らすことにより、「プラーク」は小さく（退縮）なり、やがては、消失するのでしょうか？

「肥満」は「頸動脈プラーク」の「不安定化」と強く関連し、特に70歳未満男性では肥満で不安定プラークのオッズ比が約6倍と高い報告があります（参考9)。

また、CTでみた「内臓脂肪量」が多いほど、「冠動脈プラーク」全体量、とくに危険度の高い低密度非石灰化プラーク量が増えることが示されています（参考10)

つまり、肥満により「内臓脂肪」が増加すると。「プラーク」は形成されやすくなり、しかも危険性の高い不安定なプラークになる可能性があるわけですね。

不安定な「プラーク」は破裂して、血管を塞いで（ふさいで）しまうので、リスクが大きいということになります、これが心筋梗塞や脳梗塞の発症につながるから・・・ということになります。

しかし、「内臓脂肪」の減少そのものが、画像で確認される「プラーク」体積の消退や構造的安定化を直接起こしたと示す研究は、現時点の論文群にはなく、主役は依然として強力な「脂質低下療法」となります。

動脈硬化性プラーク（アテローム性プラーク）の安定化や縮小は、心筋梗塞や脳卒中などの重大な心血管イベント予防の鍵とされているのですね。

過去数十年で、「スタチン系薬剤」を中心とした強力な脂質低下療法がプラーク体積の減少や構造的安定化をもたらすことが、IVUS（血管内超音波）やOCT（光干渉断層法）などの画像研究で繰り返し示されています。

さらに、PCSK9阻害薬やエゼチミブなど新規薬剤の追加など多様なアプローチが登場しているのですね。

これらのスタチン系薬剤、PCSK9阻害薬やエゼチミブなど新規薬剤の追加療法などの強力な「プラーク」の退縮効果や強力な構造安定化作用については、またの機会にお話をしてみたいと思います。

さて、最後にひとつ質問をさせていただきたいと思います。

もし、あなたが「内臓脂肪型肥満」があり、頸動脈や冠動脈などに「プラーク」があると指摘されたとします。

あなたは、「内臓脂肪型肥満」を改善するための「ダイエット療法」と「スタチン系薬剤」を中心とした強力な「脂質低下療法」の

どちらから開始しますか？

そうですね・・・これらを同時に開始することが正解となるわけですね。

今回も最後までお付き合いいただきまして

誠にありがとうございました

参考)

1)Front Endocrinol(Lausanne). 2013 Jun 12:4:71. 

Adipokines mediate inflammation and insulin resistance

Hyokjoon Kwonら

2)Front Cardiovasc Med. 2023 Aug 14:10:1235953. 

Adipokines in atherosclerosis: unraveling complex roles

Jiaying Luoら

3)Altherosclerosis. 2009 Jul;205(1):163-7. 

Visceral adipose tissue, adiponectin levels and insulin resistance are related to atherosclerosis as assessed by whole-body magnetic resonance angiography in an elderly population

 T Hansenら

4)Commun Med (Lond). 2025 Oct 17;5(1):424. 
Visceral adipose tissue and hepatic fat as determinants of carotid atherosclerosis
Russell J de Souza ら

5) Int J Mol Sci 2022 Nov 29;23(23):14982. 
The Role of Adipokines in Inflammatory Mechanisms of Obesity
Tatiana V Kirichenko ら

6)Int J Mol Sci. 2022 Nov 29;23(23):14982. 
The Role of Adipokines in Inflammatory Mechanisms of Obesity
Tatiana V Kirichenko ら

7) Atherosclerosis. 2015 Mar;239(1):21-30. 
Weight loss improves fasting flow-mediated vasodilation in adults: a meta-analysis of intervention studies
Peter J Jorisら

8)Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Jan;24(1):124-8. 
Weight reduction with very-low-caloric diet and endothelial function in overweight adults: role of plasma glucose
Maria Raitakari ら

9) Nat Rev Cardiol. 2024 Jul;21(7):487-497. 
Atherosclerotic plaque stabilization and regression: a review of clinical evidence
Ashish Sarrajuら

10)Lipids Health Dis. 2025 Oct 4;24(1):308. 
Visceral fat area loss reduces 10-year atherosclerotic cardiovascular disease risk in Chinese population with type 2 diabetes mellitus: a prospective cohort study
Jingて Jinら

「サーカディアンリズム（概日リズム）」は、約24時間周期の自律的な振動を示す生理機能であり、その分子基盤は「時計遺伝子（clock genes）」群からなる転写・翻訳フィードバックループ（Transcription-Translation Feedback Loop: TTFL）によって形成されています(参考1)。

生体全体のリズムを統御（とうぎょ）する「マスタークロック（主時計）」は、視床下部の「視交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus: SCN）」に存在します。

SCNは網膜の固有「視細胞」から投射する網膜視交叉上核路（RHT）を介して光情報を受け取り、外界の明暗サイクルに同調します。

そして、神経性・体液性シグナルを介して全身の「末梢時計」の位相（ずれ）を統合・調節しています（参考2)。

「マスタークロック（主時計）」の存在する「視交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus: SCN）」の代表的な出力システムとしては、次のようなものがあることが知られています。

松果体（しょうかたい）からの「メラトニン分泌」（夜間に上昇）および、「視床下部－下垂体－副腎（HPA）軸」を介した「グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール：朝方に上昇）」の分泌が挙げられ、これらが全身の「末梢時計」の重要な同調因子（zeitgeber）として機能することが分かっています。

重要なことに、「侵害受容シグナル」の一次中継組織である「後根神経節（Dorsal Root Ganglion: DRG）」や、痛みの統合・修飾を行う「脊髄後角（Dorsal Horn）」などの神経組織にも、SCNとは独立して自律的に機能する末梢時計が存在することが明らかになっています。

この痛みの受容・伝導路における「局所的な分子時計」の存在こそが、「神経障害性疼痛」と「サーカディアンリズム」を直接結びつける解剖学的・分子生物学的基盤となるというわけですね。

では、ヒトにおける「痛み」の感受性に日内変動（概日変動）は、

どのようにして生じるのでしょうか？

この話題は。後日の話題にしたいと思います。

素敵な1週間をお過ごしください

それでは、また

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<ブログ後記＞5月26日

今回は、「慢性疼痛」や「神経障害性疼痛」などが「サーカディアンリズム（概日リズム）」の影響を受けることについて、お話をさせていただきました。

「痛み」は24時間の中で強さが変動し、その大きなドライバー（促進因子）の一つが「サーカディアンリズム」であるとされています。

以前にもお話をしたことがあるかと思いますが・・・「視交叉上核（SCN）」が「親時計（マスタークロック）」として、全身の臓器にある「末梢時計」を同調させるわけですが・・・

そのメカニズムには、「時計遺伝子（clock genes）」というものが存在し、「サーカディアンリズム」を作り出しているわけです。

代表的な「時計遺伝子」としては、CLOCK, BMAL1, PER,CRYなどがありましたね。

「神経障害性疼痛（neuropathic pain）」でも日内変動やこれらの「時計遺伝子」の関与が示されていまして、「睡眠障害」とも複雑に絡み合っている可能性が指摘されているのですね。

実際に多くの総説を見ますと・・・糖尿病性末梢神経障害・帯状疱疹後神経痛などの「神経障害性疼痛」は夕方〜夜に痛みがピークになることが多いと報告されていますし、（参考3)

「線維筋痛症」でも明確な「サーカディアンリズム（概日リズム）」のパターンを示し、痛み管理への応用可能性が指摘されています（参考4)。

ところで、「睡眠」の状態がよくないことは「痛み」を悪化させるのでしょうか？

この答えは、以下のようなものになります。

ヒトを対象とした厳密（ちみつ）な実験では、睡眠や行動の影響を排除した条件下においても、
痛みの感受性が明確な「日内変動」、つまり「サーカディアンリズム」のパターンを示すことが報告されているのですね。

つまり、「痛み」の変動の大部分は、「サーカディアンリズム」によるものであり、この影響に比較しますと「睡眠」の影響は比較的、限定的なものであると考えられているわけです(参考5)。

疾患ごとに痛みの時間的パターンが異なることも知られています。「神経障害性疼痛」では夜間に痛みが増強する傾向があり、一方で「関節リウマチ」では朝方に痛みが強くなることが多く報告されています(参考6)。

これは「炎症性サイトカイン」や「サーカディアンリズム」による神経伝達系の「時間依存的変動」が関与しているからと考えられています。

近年、「痛みの制御に関わる神経系そのものにも「末梢の時計機構」が存在することが明らかになっています。

例えば、「脊髄後角（せきずいこうかく）」という部分において「時計遺伝子」の発現が低下すると、神経の過敏化（かびんか）が生じ、「痛覚過敏」が誘導されることが動物モデルで示されています。

「脊髄後角」は、皮膚や筋肉、内臓が感じ取ったさまざまな感覚（痛覚、温度覚、触覚、深部感覚）を、感覚神経を通じて最初に受け取る場所になります。

受け取った感覚情報を脳に送る前に、脊髄内で情報を処理・統合します。

例えば、痛みを和らげる痛みの信号が脳に伝わる前にブロックされる現象も、主にこの「脊髄後角」が役割を担う（になう）ことになります。

また、ある別の「時計遺伝子」の異常が生じることにより「内因性カンナビノイド系」が活性化し、痛みが抑制される可能性も報告されています（参考7)。

内因性カンナビノイド系（ECS）とは、

• 神経の過剰興奮を抑える
• 炎症を鎮める
• 痛みを軽減する

という「ブレーキ機構」の働きをします。

ただし、これらの知見の多くは動物実験に基づくものであり、ヒトでの検証をしていく必要があるともされています。

「線維筋痛症」などの「慢性疼痛」でも、神経だけでなく免疫系も重要な役割を担うとされています。

例えば、「ミクログリア」などの免疫細胞は、「サーカディアンリズム」に従って、「炎症」応答を変化させ、時間帯によって「サイトカイン」の分泌量が変動することが知られています(参考8)。

夜間の光曝露や生活リズムの乱れは、上記のような調節機構を破綻させ、炎症を増強させる可能性があるとされています(参考9)。

先にお話をしたように「慢性神経疼痛」と「睡眠障害」は、「サーカディアンリズム（概日リズム）」ほどではないものの、密接に関連して悪循環を形成します。

「痛み」によって睡眠が障害されると、脳内の炎症が増強し、その結果さらに「痛み」が強くなることが知られています。この過程には「P2X7受容体」というものを介した「ミクログリア」の活性化が関与していると報告されています(参考10,11)。

「ホルモン」の影響も重要です。夜間に分泌される「メラトニン」は鎮痛作用と抗酸化作用を持ち、痛みを抑制する方向に働きます。

一方、朝方に分泌される「コルチゾール」は抗炎症作用を持ち、炎症性疼痛を抑制します（参考12,13)。

夜間はコルチゾールが低下するため、炎症が優位となり、「痛み」が増強しやすい時間帯となるわけですね。

これらの知見から、薬剤投与のタイミングを最適化する「時間医療（クロノセラピー）」が注目されています。鎮痛薬の効果は投与時刻によって変化することが示されており、体内時計に基づいた治療戦略の重要性が指摘されています。

また、生活習慣の改善も重要な介入手段です。

規則正しい睡眠、朝の光曝露、夜間のブルーライト回避などは体内時計を整え、神経炎症を抑制することで痛みの改善に寄与する可能性があります(参考14)。

以上のように、「痛み」は単なる局所的な現象ではなく、体内時計、免疫、神経系が相互に作用する全身的な生理現象であると考えることができます。

「サーカディアンリズム」を初めとして、体内時計分子・神経炎症を標的とした新規治療の可能性も報告されていますが・・・それについてのお話はまたの機会にしたいと思います。

今回も最後までお付き合いいただきまして

誠にありがとうございました

参考）

1)J Pain Res. 2025 Sep 9:18:4687-4698. 

Circadian Rhythms and Pain: A Narrative Review on Clock Genes and Circadian-Based Interventions

Zong-Qi Huangら

2)Annu Rev Neurosci. 2012:35:445-62. 

Central and peripheral circadian clocks in mammals

Jennifer A Mohawkら

3) Pain Pract. 2023 Jan;23(1):94-109. 
Circadian pain patterns in human pain conditions - A systematic review
Nebojsa Nick Knezevicら

4) Neurosci Biobehav Rev. 2021 Oct:129:296-306. 
Circadian rhythms and pain
Jacob R Bumgarnerら

5)Brain. 2022 Sep 14;145(9):3225-3235. 
Circadian rhythmicity of pain sensitivity in humans
Inès Daguetら

6)Pain Pract. 2023 Jan;23(1):94-109. 
Circadian pain patterns in human pain conditions - A systematic review
Nebojsa Nick Knezevicら

7)PNAS Nexus. 2024 
Suppression of neuropathic pain in the circadian clock-deficient Per2m/m mice involves up-regulation of endocannabinoid system
Wakaba Yamakawaら

8)J Pain Res. 2024 Sep 16:17:3005-3020. 
Diabetic Neuropathic Pain and Circadian Rhythm: A Future Direction Worthy of Study
Baozhong Yang ら

9)Int J Mol Sci. 2025 Jul 30;26(15):7372. 
Circadian Light Manipulation and Melatonin Supplementation Enhance Morphine Antinociception in a Neuropathic Pain Rat Model
Nian-Cih Huang ら

10)Front Neurosci. 2023 Feb 3:17:1095718. 
P2X7 receptor-activated microglia in cortex is critical for sleep disorder under neuropathic pain
Tingting Li ら

11)Brain Behav Immun. 2019 May:78:116-130. 
Stimulation of nuclear receptor REV-ERBs suppresses production of pronociceptive molecules in cultured spinal astrocytes and ameliorates mechanical hypersensitivity of inflammatory and neuropathic pain of mice
Norimitsu Morioka ら

12) Front Neurosci. 2021 Jul 2:15:705173.
Systems and Circuits Linking Chronic Pain and Circadian Rhythms
Andrew E Warfield ら

13)Int J Mol Sci. 2025 Jul 30;26(15):7372. 
Circadian Light Manipulation and Melatonin Supplementation Enhance Morphine Antinociception in a Neuropathic Pain Rat Model
Nian-Cih Huang ら

14)Brain Behav Immun. 2019 May:78:116-130. 
Stimulation of nuclear receptor REV-ERBs suppresses production of pronociceptive molecules in cultured spinal astrocytes and ameliorates mechanical hypersensitivity of inflammatory and neuropathic pain of mice
Norimitsu Morioka ら

加齢に伴い「線維芽細胞」は「萎縮」した形態をとり、細胞外マトリックス(ECM)との機械的相互作用が低下する。

 

その結果、c-Jun/AP-1 経路の活性化を介して MMP-1（コラーゲン分解酵素）が上昇し、「コラーゲンの断片化」が進行するという悪循環が成立するからという理由になります（参考1,4,5)。

 

さらに、老化線維芽細胞は 「SASP（senescence-associated secretory phenotype）」 を介して炎症性サイトカインを放出し、周囲の組織恒常性を破壊する(参考3)。

それならは、自分の「線維芽細胞」を培養し、投与すればよいのではないか？・・・と思われる方もいらっしゃるかもしれません。

しかしながら、培養し増殖した「線維芽細胞」を血管内投与しても、全身の皮膚真皮へ均一に移行し、「老化線維芽細胞」を置き換えるという考えは、現在の医学的知見からは考えにくいとされています。

実際に「線維芽細胞」を血管内投与した実験は2007年にIWoodleyらによって報告されています。

VII型コラーゲンを発現するように改変したヒト線維芽細胞を静脈内投与すると、マウスの皮膚創傷部位へ集まり、VII型コラーゲンを届け、創傷治癒を促進したと報告されています（参考6)。

血管内投与された特定の「線維芽細胞」が、実験的創傷部位に集まり、創傷治癒を助ける可能性があることが示されたものですが

、創傷部位では炎症、血管透過性亢進、ケモカイン、ECM変化などが起こるため、繊維芽細胞などが細胞が集まりやすくなり、これが創傷の治癒を早めたことを確認した実験ということになります。

傷があれば、線維芽細胞はホーミング、つまり、血管内に投与された線維芽細胞が、損傷した組織から発せられるシグナルを感知し、自動的に集まって修復する能力がありますということであり、

これは、正常な老化皮膚やしわのある皮膚に血管内投与した「線維芽細胞」が選択的に集まり、皮膚を若返らせることを示したものではないと強調されているところなのですね。

 

それならば・・・この老化した「線維芽細胞」の活性を取り戻すには、どうしたらよいのか？・・・ということになりますね。

 

このお話の続きは、後日の話題にしたいと思います。

 

素敵な1週間をお過ごしください

 

それでは、また

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＜ブログ後記＞5月19日

今回は、加齢に伴う「線維芽細胞」の老化をどうすればよいか？・・

・というお話をさせていただきました。

加齢に伴い、真皮層にある「線維芽細胞」の分子生物学的なミクロの変化は、どうなっているのか？・・・を見てみますと、以下のように報告されています。

p16 ↑
p21 ↑
SA-β-gal活性 ↑
SASP（IL-6, IL-8 など）↑
 

この組み合わせは、「老化細胞（セネッセンス細胞）」が同定される際に用いられる標準的な組み合わせとされています。

 

このうち、「SA-β-gal活性」は、老化細胞（cellular senescence）を同定する際に最も広く用いられる古典的マーカーのひとつですね。

そして、「老化細胞」のマーカーである「p16」が発現しています、この「p16」はG1期に細胞周期を停止させます。

つまり、「p16」の発現は細胞の老化を促進すると考えられているわけですね。さらに「p21」も発現しています。

「p16」 と 「p21 」は、いずれも「細胞周期」を停止させるタンパク質」ですが、役割・誘導機構・には重要な違いがあるとされています。

「p16」は、慢性・不可逆的老化の指標とされます。つまり、細胞分裂が進み、テロメアの長さがそれ以上は分裂できない「ヘイフリックの限界」に達したことを示しています。そして、この「p16」は、加齢に伴い指数関数的に増加すると考えられています。

それに対して、「p21」は、DNA損傷や一時的ストレス状態により、細胞分裂が停止した状態であり、「可逆的」な変化を示すものとなります。つまり。修復後に再増殖可能であるとされています。

実際に真皮層に存在する「線維芽細胞」は加齢により、p16 ↑,p21 ↑,SA-β-gal活性 ↑が認められることが多くの研究で示されています（参考7)。

では、「p21」の多く発現した「老化細胞」は、周囲の正常細胞に「老化」させる能力は小さいのでしょうか？

残念ながら、多くのモデルで、「p21陽性老化細胞」は、炎症性サイトカインやケモカインの放出等が生じる「SASP」を示すというデータが多数あります(参考8)

さらに、Wylesらが総説で指摘するように、老化細胞化した「線維芽細胞」は単に「機能不全細胞」であるだけでなく、「SASP」を介して周囲の組織恒常性（そしきこうじょうせい）を破綻させる「能動的な加害者」として作用すると述べられています（参考９)。

つまり、DNA損傷や一時的ストレス状態により、細胞分裂が停止した状態であり、「可逆的」な変化を示す「線維芽細胞」も一旦、「老化細胞」になってしまうと・・・テロメアがそれ以上は分裂できないとことに達した「ヘイフリックの限界」に達して「老化細胞化した線維芽細胞（老化線維芽細胞）」と同様の振る舞いをする・・・ということになります。

 

では、「線維芽細胞の老化細胞化（老化線維芽細胞）」がもたらす皮膚の構造的・機能的破綻としては、どのようなことが起きてくるのでしょうか？

これについては、以下のように説明されています。

「老化線維芽細胞」のコラーゲンI/III合成能は低下する一方、MMP-1, MMP-3, MMP-9の発現が上昇し、ECMの分解優位状態が成立すると報告されています（参考10)。

結果として皮膚は薄く、弾力性を失い、しわ形成が進行し、創傷治癒が遅延するというプロセスを辿ることになります。

Quanらは、ヒト皮膚への機械的支持(架橋ヒアルロン酸注入)が「線維芽細胞」を再活性化し、コラーゲン合成を回復させることを臨床的に示しており、 これは「線維芽細胞 ⇔ ECM」の双方向相互作用が老化制御の核心であることを示しています(参考11)。

では、「老化線維芽細胞」の対する治療とは、どのようなものになるのでしょうか？

1) NAD⁺前駆体補充療法(NMN）,NAD+点滴

NAD⁺の低下はサーチュイン活性低下を介して、ミトコンドリア機能低下、DNA修復障害、SASP亢進、エピジェネティック異常をもたらす[参考12,13)。

NAD＋の前駆体である「NMN(ニコチンアミドモノヌクレオチド）」の補充は、これらを統合的に改善することが期待されています

(参考14)。

「皮膚線維芽細胞」においては、Changらが、「酸化ストレス」でセ「老化細胞」になってしまった「ヒト真皮線維芽細胞」に対し、「NMN」が、細胞内の「活性酸素種(ROS)」と「ミトコンドリア活性酸素種(ROS)」を低減し、NF-κB  p65亢進を抑制し、SIRT1とNrf2発現を回復させ、SA-β-gal陽性細胞を減少させることを報告しています(参考15 ）。

これは「NAD⁺/SIRT1（サーチュイン1)軸」の活性化が「線維芽細胞セネッセンス（老化線維芽細胞）」を実際に逆転させうることを示す重要な前臨床的証拠であると考えられています。
（ただし、ヒト皮膚における局所投与の有効性については、なお大規模臨床試験が必要であるとされています）

2) iPS細胞由来エクソソーム

 iPSC由来エクソソームとは、iPS細胞が分泌するナノサイズの細胞外小胞で、タンパク質・miRNA・mRNA などを運び、親細胞と同様の再生・保護作用を「細胞を入れずに」発揮できることから、細胞フリー再生医療の有力候補とされています (参考16)

その「iPS細胞由来のエクソソーム」は、miRNA・mRNA・成長因子・タンパク質を内包し、細胞間情報伝達を担う細胞外小胞であることが分かっていますが・・・

 

UVB照射により傷害を受けた「線維芽細胞」および、継代培養によって自然に「老化細胞」に至った「線維芽細胞」の双方で、SA-β-gal活性、MMP-1/MMP-3発現を有意に低下させ、I型コラーゲン発現を回復させることが示されています[ 参考17,18)。

さらに「p16」,「p21」への影響をみてみますと・・・
「iPS細胞由来エクソソーム」は、老化したヒト「線維芽細胞」や他の老化モデル細胞に対して、老化マーカー（p21, p16, SA‑β‑gal）の発現を抑制して、若返り効果を示すことが報告されています。

特に皮膚線維芽細胞モデルでは、i「iPS細胞由来エクソソーム」が、老化関連遺伝子発現の回復やSA‑β‑gal活性の低下、p21/p16の発現抑制などを通じて老化表現型を改善することが明らかになっています（参考19,20.21)

さらに一部の研究ではSASP因子（IL-6, TNF-α, MMP群等）も同時に抑制されることが示唆されており、「炎症環境改善」も期待できるとされています（参考22)

 

今回も最後までお付き合いいただきまして

誠にありがとうございました
 

参考）
1)J Cell Commun Signal 2023 Sep;17(3):523-529.
Skin aging from the perspective of dermal fibroblasts: the interplay between the adaptation to the extracellular matrix microenvironment and cell autonomous processes
Gary J Fisherら

2)Biochem Pharmacol. 2017 Oct 15:142:1-12.
The impact of cellular senescence in skin ageing: A notion of mosaic and therapeutic strategies
Marie Toutfaireら

 

3)Gerontology. 2024;70(1):7-14.
Cellular Senescence in Human Skin Aging: Leveraging Senotherapeutics
Saranya P Wylesら

 

4)Arch Dermatol. 2008 May;144(5):666-72.
Looking older: fibroblast collapse and therapeutic implications
Gary J Fisherら

5)J Invest Dermatol . 2013 Mar;133(3):658-667.
Enhancing structural support of the dermal microenvironment activates fibroblasts, endothelial cells, and keratinocytes in aged human skin in vivo

Taihao Quanら

 

6)Mol Ther . 2007 Mar;15(3):628-35.
Intravenously injected human fibroblasts home to skin wounds, deliver type VII collagen, and promote wound healing
David T Woodleyら

 

7) Int J Mol Sci. 2020 Jan 5;21(1):343.
Derivation of Cell-Engineered Nanovesicles from Human Induced Pluripotent Stem Cells and Their Protective Effect on the Senescence of Dermal Fibroblasts
Hyelim Lee ら

 

8) Mol Metab. 2023 Jan:67:101652.
p21 induces a senescence program and skeletal muscle dysfunction
Davis A Englundら

 

9) Gerontology. 2024;70(1):7-14. 
Cellular Senescence in Human Skin Aging: Leveraging Senotherapeutics
Saranya P Wyles ら

 

10) Arch Dermatol. 2008 May;144(5):666-72.
Looking older: fibroblast collapse and therapeutic implications
Gary J Fisherら

 

11) J Invest Dermatol. 2013 Mar;133(3):658-667.
Enhancing structural support of the dermal microenvironment activates fibroblasts, endothelial cells, and keratinocytes in aged human skin in vivo
Taihao Quan ら

 

12) Trends Cell Biol. 2014 Aug;24(8):464-71.
NAD+ and sirtuins in aging and disease
Shin-ichiro Imai ら

13) NPJ Aging Mech Dis. 2016 Aug 18:2:16017.ら
It takes two to tango: NAD+ and sirtuins in aging/longevity control
Shin-Ichiro Imai ら

 

14) Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Nov;17(11):679-690. 
Slowing ageing by design: the rise of NAD+ and sirtuin-activating compounds
Michael S Bonkowski ら

 

15) Int J Mol Sci. 2022 Jul 7;23(14):7539.
Nicotinamide Mononucleotide and Coenzyme Q10 Protects Fibroblast Senescence Induced by Particulate Matter Preconditioned Mast Cells
Tsong-Min Chang ら

 

16) Molecules 2024 Mar 26;29(7):1468. 
The Combined Anti-Aging Effect of Hydrolyzed Collagen Oligopeptides and Exosomes Derived from Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells on Human Skin Fibroblasts
Huimin Zhu ら

 

17) Int J Mol Sci. 2018 Jun 9;19(6):1715.
Exosomes Derived from Human Induced Pluripotent Stem Cells Ameliorate the Aging of Skin Fibroblasts
Myeongsik Oh ら

18) Tissue Cell. 2026 Jun:100:103363.
Exosomes from APCs ameliorate human skin fibroblast senescence via p53/p21 signaling pathway
Yong-Chao Zhangら

 

19) Int J Mol Sci. 2020 Jan 5;21(1):343.
Derivation of Cell-Engineered Nanovesicles from Human Induced Pluripotent Stem Cells and Their Protective Effect on the Senescence of Dermal Fibroblasts
Hyelim Lee ら

20) Int J Mol Sci. 2018 Jun 9;19(6):1715.
Exosomes Derived from Human Induced Pluripotent Stem Cells Ameliorate the Aging of Skin Fibroblasts
Myeongsik Ohら

21) Mater Today Bio. 2023 Mar 4:19:100600.
iPSC-sEVs alleviate microglia senescence to protect against ischemic stroke in aged mice
Xinyu Niu ら

 

22) Mater Today Bio. 2023 Mar 4:19:100600.
iPSC-sEVs alleviate microglia senescence to protect against ischemic stroke in aged mice
Xinyu Niu ら

 

 

 

 

(ホテルニューオータニ東京）

（レッドローズガーデンの風景）

 

（筆者撮影）

もう少し詳しくお話をしますと・・・「NK細胞」は、活性化受容体と抑制受容体の統合シグナルに基づき、パーフォリン／グランザイムを介して老化細胞をアポトーシスへと導くということになります(参考7) 。

この「NK細胞」の投与は、単に「老化細胞」にアポトーシスを起こさせて、これを消失させるだけではなく、以下のような作用を起こすことが知られています。

1)組織線維化の抑制

 肝線維化プロセス(肝硬変など）において、老化した星細胞はNK細胞によりクリアランスされ、修復が促進されます（参考8) 。

2)腫瘍抑制

老化した腫瘍細胞はCCL2などのSASP因子を介してNK細胞をリクルートし（呼び寄せて）、NKG2D依存的に排除されます (参考9,10) 。

3)個体老化の制御:

パーフォリン欠損（Prf1−/−）マウスでは老化細胞の蓄積と慢性炎症が加速し、寿命が短縮することがわかっています（参考11,12) 。

NK細胞が存在しても、「老化細胞」の細胞膜に穴をあける「パーフォリン」がない場合には、「老化細胞」がアポトーシスが起こせませんので、「老化細胞」が蓄積し、寿命は短縮してしまうわけですね。

さらに言えば単に「NK細胞」を培養増殖させ、それを投与するだけでは、「パーフォリン」があまり出ない状態（=活性が低い状態）のNK細胞が混在してしまうために期待したほどには「老化細胞」のアポトーシスは起こらない・・・という可能性が出てくるわけですね。

これには「フローサイトメトリー」をいう機器を用いて、活性が高い

NK細胞のみを選択して利用する必要があります。

「NK細胞」は、その数ではなく、「活性」が重要である・・・と強調されるのは、上記のような理由があるからなのですね。

JTKクリニックでは、この事実を重要視して、GCリフォテック社製の培養法で、かつ、フローサイトメトリー法を用いて、活性化した「NK細胞」のみを使用しています。

このように「NK細胞」は、組織の恒常性（こうじょうせい）を維持するための生理的な「掃除屋」として機能しているのですね。

（参考13) 。

素敵な1週間をお過ごしください

それでは、また

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＜ブログ後記＞5月12日

今回は、「NK(ナチュラル キラー）細胞で「老化細胞」を減らすことができるのか？・・・というお話をさせていただきました。

「NK細胞」は、生まれつき備わった免疫（自然免疫）を担うリンパ球で、「ウイルス感染細胞」や「がん細胞」を素早く殺傷する力を持っています（参考14,15)。

そして、本文内でもご紹介をしたように「NK細胞」は、「老化細胞」を監視し、排除する力も持っています（参考16）。

その排除の方法としては、本文内でもお話をしましたが、多くの老化細胞はストレスで、「NKG2Dリガンド」を発現し、これを認識した

「NK細胞」が活性化されます（参考17)。

この「NKG2Dリガンド」は、細胞の「ストレス」を免疫系に知らせる目印として働き、癌や感染などでも発現することが知られていますので、理論的には「癌細胞」を破壊することが可能であるということになりますね。

この「NKG2Dリガンド」は通常の健康細胞では低発現なのですが、DNA損傷・過増殖・低酸素・感染・酸化ストレス などで誘導されることが分かっています（参考18)。

それでは、「老化細胞」をどこまで除去すればよいのか？・・・という問題になりますが・・・

「老化細胞」の蓄積は多くの老年病や機能低下に因果的に関わり、マウスでは遺伝学的・薬理学的にこれらを減らすと、心臓・筋肉・認知機能など広範な改善が得られています。
 
現時点の前臨床データは「老化細胞負荷の減少は有益」と一貫していますが、「どこまで減らせばよいか」「どのサブタイプは残すべきか」という問いの正確な答えは、まだ出ていません。ヒトでの長期安全性データも不足しているというのが現状であると言えます(参考19)

その理由は、老化細胞は単なる「悪役」ではなく、生命維持に必須の役割も担って（になって）いるからということになりますね。

多くの動物実験およびヒト臨床前研究より、「慢性的蓄積した老化細胞」の選択的除去は、加齢関連疾患予防・健康寿命延伸に有望と考えられています。

しかしながら、一方で「急激または広範囲な排除」は本来必要な組織修復・恒常性維持機能まで損ねてしまうかもしてないことが明らかになっています(参考20)。

特定臓器（肝類洞内皮細胞/膵β細胞など）では置換不能な老化細胞集団も存在し、その消失後には線維化促進や代謝障害など深刻な副作用も観察されています（参考21)。

また、ちょっと想像するのが難しいのですが・・・免疫監視系との協調バランスも重要であり、高齢個体では免疫不全→蓄積→病態悪化という悪循環も示唆されています（参考22)

以上のように考えると・・・真の「健康長寿」を実現するためには「老化細胞」をすべてなくすというよりは、「有益な老化細胞」を温存しつつ「有害な老化細胞」のみを標的とするのが理想
であるわけですが、現時点では乗り越えるべき課題が残っています。

老化細胞にアポトーシスを起こさせる際、がん免疫で言うのドレス現象は、少なくとも現在の文献からは示されていません。

としますと、投与したNK細胞と同等か。それ以下の数の「老化細胞」氏はアポトーシスを生じないと言えることから、決まった数の「NK細胞」を検査データに異常ないことを確認しながら、一定期間ごと

に投与する方法は、現時点で充分に選択枝のひとつとなり得るものであると考えられますね。

１億個の老化細胞が半年に１回消失するのと、しないのでは「将来の健康寿命にどのような影響を与えるのか？・・・大変、興味深いところです。できるだけ理論的にその説明ができる日が楽しみです。

まだまだ、この問題は深く追及をしていきたいと思っています。

今回も最後までお付き合いいただきまして

誠にありがとうございました

参考）

1)Nature. 2016 Feb 11;530(7589):184-9. 

Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan

Darren J Bakerら

2)Physiol Rev. 2019 Apr 1;99(2):1047-1078.

Cellular Senescence: Aging, Cancer, and Injury

Arianna Calcinottoら

3)Nat Med. 2015 Dec;21(12):1424-35. 

Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy

 Bennett G Childsら

4)Nature. 2014 May 22;509(7501):439-46.

The role of senescent cells in ageing

Jan M yan Dwursen

5)Nature. 2016 Feb 11;530(7589):184-9

Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespanDarren J Bakerら

6)Nat Med. 2022 Aug;28(8):1556-1568.

Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic

Selim Chaibら

7)Nat Rev Immunol. 2015 Jun;15(6):388-400.

Perforin and granzymes: function, dysfunction and human pathology

llia Voskobolinkら

8)Cell. 2008 Aug 22;134(4):657-67.

Senescence of activated stellate cells limits liver fibrosis

yalery Keizhannoyskyら

9)J Exp Med. 2013 Sep 23;210(10):2057-69. 

p53-dependent chemokine production by senescent tumor cells supports NKG2D-dependent tumor elimination by natural killer cells

Alexandre Lannelloら

10)Science. 2018 Dec 21;362(6421):1416-1422. 

NK cell-mediated cytotoxicity contributes to tumor control by a cytostatic drug combination

 Marcus Ruscettiら

11)Nat Commun. 2018 Dec 21;9(1):5435. 

Impaired immune surveillance accelerates accumulation of senescent cells and aging

Yossi Ovadvaら

12)J Immunol. 1994 Aug 15;153(4):1687-96.

A novel population of expanded human CD3+CD56+ cells derived from T cells with potent in vivo antitumor activity in mice with severe combined immunodeficiency

PH Luら

13)J Leukoc Biol. 2019 Jun;105(6):1275-1283. 

Senescent cells: Living or dying is a matter of NK cells

Fabrizio Autonangeliら

14)J Allergy Clin Immunol . 2023 Feb;151(2):371-385.
Human natural killer cells: Form, function, and development
Emily M Maceら

15)J Hematol Oncol 2021 Jan 6;14(1):7.
 NK cell-based cancer immunotherapy: from basic biology to clinical developmen
Sizhe Liuら

16)Cells . 2022 Mar 17;11(6):1017.
Aging of the Immune System: Focus on Natural Killer Cells Phenotype and Functions
Ashley Brauningら

17)Front Cell Dev Biol . 2025 Jun 30:13:1597230.
Mechanisms of natural killer cell-mediated clearance of senescent renal tubular epithelial cells
Nils David Funkら

18)Immunol Rev. 2010 May;235(1):267-85.
Effect of NKG2D ligand expression on host immune responses
Marine Champsaurら

19)
Semin Immunol . 2018 Dec:40:101275.
Senescent cell clearance by the immune system: Emerging therapeutic opportunities
Larissa G P Langhi Prataら

20)Inflamm Regen. 2024 Jun 3;44(1):28.
Role of cellular senescence in inflammation and regeneration
Yuki Saitoら

21)Cell Metab . 2020 Jul 7;32(1):87-99.e6.
Defined p16High Senescent Cell Types Are Indispensable for Mouse Healthspan
Laurent Grosseら

22)Open Biol. 2020 Dec;10(12):200309.
Senescent cells and macrophages: key players for regeneration?
Sonia S Elderら
 

（東京ガーデンテラス紀尾井町　

赤坂プリンス クラシックハウスの薔薇）

（筆者撮影）

（AIで画像を作成）

（AIを用いて画像を作成）　

感染急性期には、ウイルスと宿主の相互作用の中で、「DNAメチル化酵素」や「ヒストン修飾関連因子」の発現変動が報告されており、

これが免疫回避や炎症制御異常に関与する可能性が指摘されているのですね(参考4,5,6)

さらに、COVID-19罹患後数か月にわたり「DNAメチル化」の異常や「エピジェネティック・ドリフト」の増加が持続することが報告されています（参考7,8,9)

さらに「エピジェネティック時計」を用いた解析では、生物学的年齢の加速、とくに免疫系や炎症状態を強く反映する指標の変化が観察されており、これが「Long COVID」の症状持続に関与する可能性が示唆されている （参考10,11）

もちろん、これらの研究は主として関連を示すものであり、「エピジェネティック異常」が「Long COVID」の症状の原因なのか、あるいは持続炎症の結果なのかは、なお十分には解明されていないわけです。

しかしながら、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染は、PARPやCD38などのNAD+を消費する酵素を活性化し、NAD+代謝回転を亢進させ、細胞内NAD+低下を引き起こしうると報告されている （参考12,13)

その結果、ミトコンドリア機能低下、酸化ストレス増大、DNA修復異常、炎症制御低下などが起こり、これらはLong COVIDの病態と重なると論じられている(参考14,15,16）

現時点の研究は、SARS-CoV-2感染が炎症反応の中でNAD+を強く消費し、その代謝異常がミトコンドリア障害や慢性炎症を通じて「Long COVID」に関与しうるという有力な仮説を支持するものであると言えますね。

ただし、「Long COVID」の症状と「NAD+枯渇」と症状を直接結びつける決定的な臨床データはまだ限られており、残念ながら「NAD+」補充療法の有効性も確立されていないとも言えます。

しかしながら、「Long COVID」の状態においても「NAD+」の低下は

存在し、さまざまな症状につながっている可能性は否定できないのではないかと思ったりもします。

最後に「老化」・「全身性エリテマトーデス(SLE)」・「新型コロナ後遺症」に共通する「エピジェネティックな変化」とは・・・ということになるのですが・・・この続きは、後日の話題にしたいと思います。

素敵な1週間をお過ごしください

それでは、また

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＜ブログ後記＞4月29日

今回は、一見するとまったく別に見える「老化」、「全身性エリテマトーデス」、「新型コロナ後遺症(Long Covid)という3つの疾患が、その共通の基盤として、「NAD+」低下の性質を持つというお話をさせていただきました。

いずれにおいても細胞内の「NAD⁺」プールの慢性的減少が報告されており、その原因として「消費亢進」と「合成低下」の双方向から「NAD⁺」の恒常性が破綻（はたん）している可能性が指摘されているわけです。

それぞれの病態をざっくりと見てみると、以下のようになります。

「老化」では、「DNA損傷」が蓄積することによるPARP1の持続的活性化により「NAD+」が消費され、また、」「老化細胞」の炎症が持続することに伴う「CD38」発現亢進が「NAD⁺」の消費を加速させることになります。

「全身性エリテマトーデス（SLE）」では、自己核酸（DNA/RNA）や免疫複合体が「核酸センサー」を刺激し続けることで、常に「I型インターフェロン（IFN-I）」が過剰に産生される「インターフェロン・シグネチャー」という状態にあります。

この「I型インターフェロン（IFN-I）」シグナルが、形質細胞様樹状細胞(pDC)や単球の「CD38」発現を強力に誘導する。

「CD38」は細胞表面や細胞内に存在する酵素ですが、「NAD+」を基質として利用し、ADPR（ADPリボース）やcADPRに変換します。

この酵素活性が過剰になると、細胞内の貴重なエネルギー代謝の鍵である「NAD+」が浪費（消費）され、その結果として、「NAD+」が低下し、やがて、枯渇する可能性もあるというわけです。

「NAD+」が低下すると、細胞は以下のような「エネルギー危機」に陥ります。

• ミトコンドリア機能の低下: ATP産生がスムーズに行かなくなります。

• DNA修復能力の減退: NAD+を必要とする修復酵素（PARPなど）の働きが鈍ります。

• 炎症の増幅: NAD+不足は細胞を「老化細胞」のような状態（SASP：炎症性表現型）に導き、さらに炎症性サイトカインを放出させる悪循環を生みます。

「SARS-CoV-2」の感染では、抗ウイルス応答として誘導される「IFN（インターフェロン）誘導性の「PARP9/12/14」が、「モノADPリボシル化」を介して活性化し、急性期から回復期に至るまで「NAD⁺」を消費し続けます。

この一連のメカニズムは、「NAD+の戦場（NAD+ battlefield）」

とも呼ばれ、以下のように進行します。

SARS-CoV-2に感染すると、宿主の自然免疫としてインターフェロン（IFN）応答が引き起こされます。

• これにより、抗ウイルス作用を持つ「インターフェロン誘導遺伝子（ISG）」として、PARP9、PARP12、PARP14などの非カノニカル（非定型的）なPARPファミリーが強力に誘導されます。

• DNA修復に関わる代表的なPARP1が「ポリ」ADPリボシル化を行うのに対し、これらのPARP9/12/14は、標的となるウイルスタンパク質や宿主タンパク質に単一のADPリボースを付加する「モノADPリボシル化（MARylation）」を行います。

• これによりウイルスの複製を阻害します。

• このモノADPリボシル化反応は、細胞内のNAD+を基質として直接消費します。

• 急性期には、宿主側がPARPをフル稼働させてウイルスをMAR化しようとNAD+を大量消費します。

• 一方で、SARS-CoV-2は自身の非構造タンパク質3（Nsp3）に「マクロドメイン（Mac1）」という酵素活性部位を持っており、付加されたモノADPリボースを「剥がす（脱MAR化）」ことで免疫から逃れようとします。

• 付加しては剥がされるという「イタチごっこ（無益なサイクル）」が細胞内で激しく起こる結果、NAD+が凄まじい勢いで浪費され、急速な「NAD+」の枯渇（エネルギー危機）に陥ります。　　　　　　　　　

では、「回復期」はどうかと言いますと・・・この「NAD+」の消費は持続し、深刻な影響を及ぼすと考えられています。

• 急性期を過ぎてウイルスが排除された後も、微小なウイルス残骸の残存や、慢性的な炎症シグナル（IFNの持続）がくすぶり続けるケースがあります。

• これにより、PARP9/12/14やCD38などのNAD+消費酵素が「スイッチが入ったまま」の状態になり、回復期に至っても慢性的に「NAD+」を消費し続けます。

• 持続的な「NAD+」の枯渇は、ミトコンドリアの機能不全（ATP産生低下）や酸化ストレスの増大を招きます。

• これが「Long COVID（コロナ後遺症）」で特徴的な「激しい倦怠感（Fatigue）」「ブレインフォグ」「運動不耐症」の根本的な原因の一つになっている可能性が強く示唆されています。

さらに、加齢・酸化ストレス・慢性炎症の影響でサルベージ経路の律速酵素NAMPTの発現と活性が低下し、合成側からも「NAD⁺枯渇」が促進されるというわけです。

さらに「NAD⁺」の低下は「サーチュイン（SIRT1/SIRT6）」活性の減弱を招き、ヒストンアセチル化のバランスが崩れてヘテロクロマチンが弛緩する。

「SIRT6」はとくに反復配列やレトロトランスポゾン領域のサイレンシングに必須であると考えられており、その機能不全は、

レトロトランスポゾン「LINE-1（L1）」の脱抑制を許す。

再活性化した「LINE-1（L1）」は。ORF1p/ORF2pを発現し、ORF2pの逆転写酵素活性により細胞質に二本鎖DNAやRNA:DNAハイブリッドを生じる。

これらの核酸はcyclic GMP-AMP synthase（cGAS）に認識され、STING-TBK1-IRF3軸を介してIFN-I産生と炎症性サイトカイン放出を惹起する。

「IFN-I」はさらにCD38発現を誘導してNAD⁺消費を加速するため、「NAD⁺低下→サーチュイン不全→クロマチン弛緩→L1脱抑制→cGAS-STING活性化→IFN-I／炎症→CD38亢進→さらなるNAD⁺消費」という悪循環が成立する可能性も指摘されています。

上記のようなメカニズムが「老化進行」、「SLEの活動性増悪」、「Long COVID」における症状遷延の共通基盤を形成していると考えられているわけです。

では、どのように対処するのが有効か・・・と考えますと、次のようになります。

「NMN(ニコチンアミドモノヌクレオチド)」といったNAD⁺前駆体の補充は、複数の機序を介して上記悪循環の遮断を狙うことができる可能性があります。

すなわち、「サーチュイン再活性化」によるヒストン修飾の正常化とL1再サイレンシングを介したエピゲノム安定化、単球・マクロファージにおけるIFN-I／ISG応答の鎮静化、PARP機能維持を介したゲノム安定性の保持、

そして、SIRT3を介した「ミトコンドリア」の品質管理とATP産生能の改善である。とくにLong COVIDで顕著な慢性疲労、ブレインフォグ、運動耐容能低下、骨格筋脱力の一部は、こうしたミトコンドリア機能改善による緩和が期待される。

将来的には、NAD⁺前駆体補充、CD38阻害薬、選択的PARP阻害薬、L1抑制を狙う逆転写酵素阻害薬を組み合わせた多層的な「免疫代謝療法（immunometabolic therapy）」が、これら難治性病態への新たな治療軸となりうるのではないかと考えられているのですね。

若干、難しいお話となってしまいましたが・・・「NAD+」の低下が

「老化」のプロセスばかりでなく、「全身性エリテマトーデス（SLE)」の活動期や新型コロナウイルス感染後の後遺症である「Long Covid」

の状態でも起こりうることは、頭の片隅に置いておく必要があると

思いますね。

今回も最後までお付き合いいただきまして

誠にありがとうございました

(今年最後の八重桜:ホテルニューオータニ東京　オーバカナル前）