追記・『マンジャロ（GIP/GLP-1受容体作動薬)』: 肥満治療を超えて心血管・心機能改善へ

 

「肥満治療」における新たな到達点を示したのが、「マンジャロ（一般名：チルゼパチド）」の第3相試験であるSURMOUNT-1試験であるとされています。

 

この試験では、糖尿病を伴わない肥満（BMI ≥ 30）または体重関連合併症を有する過体重（BMI ≥ 27）の成人2,539例を対象としています。この試験の中で、以下のようなことが確認されています。

 

BMI≥30、またはBMI≥27かつ体重関連合併症あり、糖尿病なしの成人を1:1:1:1で5/10/15 mgまたはプラセボに無作為に分け、全員がカロリー制限（約−500 kcal/日）と週150分以上の運動の指導を受けたのだそうです（参考3)

 

そして、主要評価項目はベースラインから治療終了までの体重％変化したかを見たわけですね。

 

A)体重減少効果

 

72週間の皮下投与（週1回）により、5 mg群で16.0%、10 mg群で21.4%、15 mg群で22.5%の平均体重減少を達成した。15 mg群では参加者の約3分の1が25%以上の減量に到達している

B)選択的な体組成改善

 

機序的に特筆すべきは、減量の大部分が脂肪組織に由来する点である。脂肪量が33.9%減少したのに対し、除脂肪量の減少は10.9%にとどまったそうです。

筋肉だけではなく、水分や骨、臓器も含めた脂肪以外のすべて

が「除脂肪量」ということになります。

 

これに伴い、血圧、ウエスト周囲径、脂質プロファイル、インスリン抵抗性、CRPといった心血管リスク因子が包括的に是正され、SURMOUNT-1では「臨床的に意味のある持続的な体重減少」が得られたと報告されています。

 

ここで、炎症の指標である「CRP」が含まれることに違和感を感じる方もいらっしゃるかもしれませんね。

 

これらの中で「マンジャロ（一般名：チルゼパチド）の持つ効果として、特に重要なのが「抗炎症作用」であることが報告されているのですね。

GLP-1受容体を作動させる性質は、「腫瘍壊死因子α（TNF-α）」や「インターロイキン-6（IL-6）」などの「炎症性サイトカイン」の産生を抑制し、C反応性蛋白（CRP）を低下させる。低悪性度の慢性全身性炎症は「動脈硬化」の進展や「心不全」を引き起こすリスクであるため、この抗炎症作用は双方の疾患に共通する強力な保護機序となると考えられているのですね。
 

フレイルや加齢の観点から見ると、GLP-1/GIP系は単なる血糖調節ホルモンではないと言えます。

近年は、

• 慢性炎症（inflammaging）の抑制
• ミトコンドリア機能改善
• 脂肪組織炎症の軽減
• インスリン抵抗性改善
• 心血管保護

などが報告されており、加齢関連疾患への応用が期待されているのですね。

 

では、心血管系には、どのような影響を及ぼすのか？

そして、気になる「副作用」は？・・・となっていくわけですが、

このお話の続気は、後日の話題にしたいと思います

 

素敵な1週間をお過ごしください

 

それでは、また

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＜ブログ後記＞6月16日

 

早くも6月の中旬を過ぎ、梅雨の季節の中でありますが、今日はとてもよいお天気で、青空を見ることができました。

 

今回は「マンジャロ（一般名：チルゼパチド: GIP/GLP-1受容体作動薬)」のお話をさせていただきました。

 

本来は、「2型糖尿病」の薬剤であり、いわゆる「痩せ薬（やせぐすり）」ではないわけですね。JTKクリニックでは「総合内科」として

「糖尿病」の治療も行なっているのですが・・・副作用などのことを

考えると、なかなか使いにくいと感じることが多いような気がします。

 

しかしながら、心筋梗塞などの、いわゆる心血管イベントを予防し、心臓の機能を回復させる効果は特筆すべきものだと思います。

「マンジャロ（GIP/GLP-1受容体作動薬）」は、血糖値を低下させるだけでなく。心血管イベントやリスク因子に影響することが、多くの大規模試験とメタ解析から示されています。

「マンジャロ」の心血管への影響は、糖尿病・肥満・心不全などで

これまでに解析された結果が多く蓄積しています。

その結果は「安全性は確認済み＋多くの場面でリスク低下の可能性がある」ことが報告されています(参考4)。

実臨床118,252例のメタ解析では、急性冠症候群（Acute Coronary Syndrome), 心不全, 脳卒中, 主要有害心血管イベント、全死亡がすべて有意に低下することが報告されています（参考5)

現時点で得られているエビデンスから、「マンジャロ」は「少なくとも心血管イベントリスクを増やさず、多くの場合で明確なリスク低下」を示しています。ランダム化比較試験（RCT）だけでなく、実際の臨床データを用いた研究やメタ解析でも一貫した傾向として示されています(参考5)

2型糖尿病がなく、肥満のある方で「マンジャロ」の効果は、どのように評価されているのでしょうか？

SURMOUNT‑1試験の事後解析では、糖尿病のない肥満/過体重2,461人で10年ASCVDリスクスコアを算出し、72週時点で相対リスクが16〜24％低下し、プラセボではむしろ増加したことが報告されています（参考6)。

ASCVD は Atherosclerotic Cardiovascular Disease（動脈硬化性心血管疾患） の略となります。

単一の疾患名ではなく、動脈硬化を基盤として発症する心血管疾患の総称となりますね。

また、同じ試験の3年追跡では、肥満かつ前糖尿病患者で、10年予測CVD（Cardiovascular Disease（心血管疾患） のリスクがプラセボで増加する一方、「マンジャロ」では用量依存的に低下したことが報告されています（参考7)。

また、別の解析では、同コホートでの10年後に2型糖尿病発症するリスクも60〜69％相対低下していたことも報告されています（参考8）

では、「マンジャロ」の副作用では、どのようなものが報告されているのでしょうか？

消化器症状としては、悪心、下痢、嘔吐、消化不良、便秘などが最も多く、症状の発現は、用量が多いほど増えるとされています。

 

5/10/15mgでいずれも、これらの有害事象が約4〜5割にみられ、悪心は最大約24％まで増加すると報告されています（参考9,10 11.)

もちろん、投与量が増えれば、副作用の出現が増加する訳ですが、その程度の多くは軽度〜中等度で、開始後の用量増量期に集中し時間とともに減少するとされています（参考12,13)

もちろん、重篤（じゅうとく）な副作用も報告されていますので、注意が必要です。

重篤な副作用とは、どのようなものなのでしょうか？

急性肝障害などによる肝機能障害を起こしたという症例報告があります(参考14)。

また、神経・精神症状として、足下垂の原因となる腓骨神経障害、幻覚・被害妄想などの症例報告があり、急速な体重減少や栄養不良との関連が示唆されています（参考15)。

月経異常・不正出血、睡眠障害なども報告されています（参考15)。

また、「マンジャロ」を使用すると骨格筋が減少するということがよく言われますが、脂肪量は大きく減る一方で、除脂肪量（筋肉を含む）は相対的に保たれており、「骨格筋を大きく犠牲にしている」証拠は乏しいと述べられています（参考16)。

内脂肪が減ることで筋肉の「質」は改善している可能性があると報告されています。
 

しかしながら、高齢者やもともと筋力が弱い人では、レジスタンス運動と十分なタンパク摂取を組み合わせて筋量維持を図ることが推奨されると考えられています。

さらに少数とはなりますが、膵炎、胆のう・胆道疾患、重度の脱水・腎障害、まれな神経・精神症状や甲状腺腫瘍を発症したという報告もあります。

ここまでのことがおきますと・・・医学的な管理なしには管理が難しいということになります。
JTKクリニックでは、初診は来院を原則としています、BMIの測定、検診データなどを持参していただき、リスクがないかを確認した上で、目標体重と必要なカロリー数の算出などをした上で
「マンジャロ」による治療を開始しています、

必要であれば、遠隔での「管理栄養士」による食事指導も行なっています。

では、少しでも早く「肥満」を解消するのが重要と考えるか？・・・ということになるのですが、これには以下のような理由があります

「肥満」、とくに「内臓脂肪型肥満」は、左室駆出率が保たれた「心不全（HFpEF）」の病因の1つである・・・という考え方があります。

 

その原因としては、内臓脂肪・心外膜脂肪に由来する局所的・全身性の炎症、および機械的圧迫がそのベースにあります。

「マンジャロ」の投与により、左室駆出率が保たれた「心不全（HFpEF）」に対して行われた試験で、その症状・QOL（KCCQスコア）や運動耐容能がどのように変化したかを報告した「STEP-HFpEF試験」というものがあり、以下のように報告されています。

英国の26万人のコホート研究では、クラス3肥満（非常に高度）が、心不全3.3倍・全死亡2.7倍など最悪の転帰であったと報告されています（参考17)

また、若年〜中年期で肥満を維持した人は、正常体重維持の人に比べ、全死亡HR 1.6〜1.7と一貫して高リスクであったと報告されています（参考18)

最大の「BMI」値を24年間追った研究でも、最高BMIが高いほど死亡リスクが単調に増加し、正常域に一度も出なかった人が最も生存率良好であったと報告されています(参考19)。
 
体重減少がなぜ、寿命を伸ばすのか？・・・という疑問に答える

「心臓」というひとつの臓器に対してのみを見た試験に「SUMMIT試験のCMR（心臓MRI）サブスタディ」というものがあります。

この試験は、「マンジャロ」がHFpEF＋肥満患者の心臓リモデリングと心周囲脂肪をどこまで改善するか」を精密画像で評価した研究です。
心臓MRIを用いたSUMMIT試験のサブ解析により、次のような解剖学的なメカニズムが明らかとなっています。

「マンジャロ」投与群では、プラセボ補正後に左室心筋重量が11 g減少（95%信頼区間 -19 〜 -4 g、P=0.004）、心臓周囲（傍心臓）脂肪組織が45 mL減少（95%信頼区間 -69 〜 -22 mL、P<0.001）した。
IL-6などを分泌する炎症性の心臓周囲脂肪が減少したこと、および左室肥大の退縮（逆リモデリング）が確認されたことは、抗炎症的心保護メカニズムを証明する上で極めて重要であると報告されています（参考20)

つまり、「マンジャロ」は、単なる体重減少効果を超えて、以下のような心臓機能の保護・改善傾向があるということになります。

 

1)全身性・局所性炎症の軽減

 

2)血圧・循環血漿量低下による血行動態の改善

 

3)心臓周囲脂肪の減少と左室肥大の退縮を生じる

 

4)心筋エネルギー代謝の最適化と内皮機能改善を通じ、心血管イベントとHFpEF病態を多面的に改善する。

最後に「マンジャロ」を中止すると、体重はどうなるのでしょうか？

これは、URMOUNT‑4試験というもので報告されており、36週にわたりが報告されています。

 

「マンジャロ」を投与して、約21％減量した後、継続群と中止群（プラセボ）に1:1で再割り付けて体重の増加を確認した試験となります。
結果としては、次のように報告されています。

52週後の結果として、

継続群：さらに 5.5％減量

中止群：+14.0％の体重増加（＝大きなリバウンド）が確認されたという報告されています（参考21)。

同じ試験の追加解析では、中止後1年で「体重減量分の25％以上を再増加した人」が大多数であったと報告されています（参考22)

体重が戻るほど、腹囲・血圧・LDL相当・HbA1c・インスリンなど心代謝パラメータの改善も逆戻りしたとも報告されています（参考23)

当然ながら、「マンジャロ」の投与量が多いほど、中止後にリバウンドをする体重は大きいわけですね。このために食事療法を徹底しながら、「マンジャロ」をできるだけ少ない投与量としていくことがリバウンドを防いでいくことが重要になるわけですね。

 

 

 

今回も最後までお付き合いいただきまして

誠にありがとうございました

 

 

 

 

 

 

参考）

1)Cardiovasc Diabetol. 2022 Sep 1;21(1):169. 

Tirzepatide, a dual GIP/GLP-1 receptor co-agonist for the treatment of type 2 diabetes with unmatched effectiveness regrading glycaemic control and body weight reduction

 Michael A Nauckら

 

2)Front Endocrinal(Lausanne)

Mechanisms of action and therapeutic applications of GLP-1 and dual GIP/GLP-1 receptor agonists

 Qiyuan Keith Liu

 

3)Diabetes Obes Metab. 2025 May;27(5):2720-2729. 

Body composition changes during weight reduction with tirzepatide in the SURMOUNT-1 study of adults with obesity or overweight

 Michelle Lookら

 

4) Nat Med. 2022 Mar;28(3):591-598. 
Tirzepatide cardiovascular event risk assessment: a pre-specified meta-analysis
Naveed Sattar ら

 

5) Endocr Pract. 2026 Mar;32(3):369-379. 
Cardiovascular Outcomes in Adults With Type 2 Diabetes Treated With Tirzepatide: A Systematic Review and Meta-Analysis of Real-World Studies
A B M Kamrul-Hasan ら

 

6)Diabetes Obes Metab. 2024 Jan;26(1):319-328. 
Tirzepatide reduces the predicted risk of atherosclerotic cardiovascular disease and improves cardiometabolic risk factors in adults with obesity or overweight: SURMOUNT-1 post hoc analysis
Emily R Hankosky ら

 

7) Diabetes Obes Metab. 2025 Dec;27(12):7385-7394. 
Tirzepatide and the 10-year predicted risk of cardiovascular disease and type 2 diabetes in adults with obesity and prediabetes: A post hoc analysis from the three-year SURMOUNT-1 trial
Emily R Hankosky ら

 

8) Diabetes Obes Metab. 2023 Dec;25(12):3748-3756. 
Tirzepatide reduces the predicted risk of developing type 2 diabetes in people with obesity or overweight: Post hoc analysis of the SURMOUNT-1 trial
Emily R Hankosky ら

 

9) J Endocr Soc. 2023 Jan 26;7(4):bvad016. 
Adverse Events Related to Tirzepatide
Rahul Mishra ら

10) Diabetologia. 2022 Aug;65(8):1251-1261. 
Management of type 2 diabetes with the dual GIP/GLP-1 receptor agonist tirzepatide: a systematic review and meta-analysis
Thomas Karagiannisら

11) Pharmaceuticals (Basel). 2025 Apr 30;18(5):668. 
The Efficacy and Safety of Tirzepatide in Patients with Diabetes and/or Obesity: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials
Ligang Liu ら

 

12) Diabetes Obes Metab. 2025 Apr;27(4):1826-1835. 
Gastrointestinal tolerability and weight reduction associated with tirzepatide in adults with obesity or overweight with and without type 2 diabetes in the SURMOUNT-1 to -4 trials
Domenica M Rubino ら

13)J Endocrinol Invest. 2024 Nov;47(11):2671-2678. 
The real-world safety profile of tirzepatide: pharmacovigilance analysis of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database
I Carusoら

 

14)Front Pharmacol. 2025 Jul 1:16:1608657. 
A retrospective observational study on case reports of adverse drug reactions (ADRs) to tirzepatide
Mengmeng Huang ら

 

15)Drug Healthc Patient Saf. 2026 Jan 8:18:556918. 
Adverse Events Associated with Tirzepatide: Updated Pharmacovigilance Analysis Using FAERS (2022 Q1-2025 Q1) with an Adapted Time-to-Onset Method
Saisai Gu ら

 

16) Cureus. 2025 Jul 29;17(7):e89020. 
Effects of Tirzepatide on Skeletal Muscle Mass in Adults: A Systematic Review
Roberto A Hidalgo Ramos ら

 

17)BMC Public Health. 2021 Apr 15;21(1):576. 
Long-term body mass index changes in overweight and obese adults and the risk of heart failure, cardiovascular disease and mortality: a cohort study of over 260,000 adults in the UK
Barbara Iyen ら

 

18)BMJ. 2019 Oct 16:367:l5584. 
Weight change across adulthood in relation to all cause and cause specific mortality: prospective cohort study
Chen Chen ら

 

19)JAMA Netw Open. 2018 Nov 2;1(7):e184587. 
Association of Obesity With Mortality Over 24 Years of Weight History: Findings From the Framingham Heart Study
Hanfei Xu ら

 

20)J Am Coll Cardiol. 2025 Feb 25;85(7):699-706. 
Tirzepatide Reduces LV Mass and Paracardiac Adipose Tissue in Obesity-Related Heart Failure: SUMMIT CMR Substudy
Christopher M Kramer ら

 

21)JAMA. 2024 Jan 2;331(1):38-48. 
Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial
Louis J Aronne ら

 

22) JAMA Intern Med. 2026 Feb 1;186(2):157-167. 
Cardiometabolic Parameter Change by Weight Regain on Tirzepatide Withdrawal in Adults With Obesity: A Post Hoc Analysis of the SURMOUNT-4 Trial
Deborah B Horn ら

 

 

（東京スカイツリー)

（筆者撮影）