1日薬価が8万円以上もするモルヌピラビル（ラゲブリオ）に続き、またまた「高価なかぜ薬」ゾコーバが緊急承認されました。

 

ラゲブリオについてはコチラをお読み下さい↓

 

 

緊急承認の裏側には何があるのでしょうか。

 

医師サイトに掲載されていた医療ニュースをお届けします。

 

いつも鋭い分析をされている川口先生の記事です。

 

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「高価なかぜ薬」緊急承認の不可解

経口COVID-19治療薬ゾコーバをめぐって

東京脳神経センター整形外科・脊椎外科部長　川口浩



厚生労働省は11月22日、塩野義製薬の経口新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬であるエンシトレルビル（商品名ゾコーバ）を緊急承認した（関連記事「【速報！】塩野義コロナ経口薬の緊急承認を了承」）。

 

今回適用された緊急承認制度とは、今年（2022年）5月に新設され、安全性は従来通りであるが、有効性は「推定」によって承認できる制度である。

 

ゾコーバの承認期限は1年で、追加データを求めた上で再び審査される。

 

しかしながら、この緊急承認に至るプロセスには、コロナ禍という特殊性、「国産の経口薬」というバイアスを勘案しても、多くの不可解な点が残されている。

緊急承認の経緯1：7月の承認見送りは当然の判断

　ゾコーバの承認に関しては、なぜか審査前から自民党の有力議員がSNSなどで強力に後押ししていた。

 

しかしながら、今年6月と7月に開かれた厚労省の薬事・食品衛生審議会（医薬品第二部会）では、「有効性を示すデータが不十分」として継続審議となった（関連記事「塩野義製薬、承認結論持ち越し」「塩野義コロナ薬、継続審議に」）。

 

主要評価項目である発熱や倦怠感など12症状の改善効果が証明されなかったからである。

 

ところが塩野義製薬はこの審議会において、呼吸器症状など5症状に絞って事後解析したデータを追加提出して有効性を強調した。

 

主要評価項目を変えて有利な結果を探るような解析方法については、委員から厳しい批判が出た。

　この主要評価項目の変更は恣意的ではあるが、ルール違反ではない。

 

これは臨床治験において国際的に認められている交差検証法（cross-validation）であり、最初の試験でどの項目が有効かを調べ、有意差が付いた項目を主要項目として仮説を提唱し、検証試験を行う方法である。

 

ただし、今回はあくまで探索試験なので有意差が付いてもエビデンスとはいえない。

 

したがって、7月の段階での承認見送りは当然の判断である。

　にもかかわらず、この判断に対して、日本経済新聞などの一部有力メディアが強い疑義を表明した。

 

さらに、2カ月後の9月には日本感染症学会と日本化学療法学会が、両理事長名で緊急承認を求める提言と要望を加藤勝信厚生労働大臣宛てに提出した（関連記事「感染症学会など製薬企業への利益目的を否定」）。

　その内容の是非はさておき、学会が独自の見解を医療行政に積極的にアピールする姿勢には賛成である。

 

問題は、両学会の提言が審議期間の最中での提出であったこと、そして、なによりも利益相反を開示せずに行ったことである。

 

この最低限のルールから逸脱した学会のフライングに、全国の医師から批判が噴出した（関連記事「コロナで噴出した日本の感染症問題・1」「コロナで噴出した日本の感染症問題・2」）。

緊急承認の経緯2：「5症状の快復期間1日短縮」が有効性の根拠

　塩野義製薬はその後、日本、韓国、ベトナムの計1,821例を対象とした第Ⅱ／Ⅲ相臨床試験（第Ⅲ相パート）の速報を公表し、変更した主要評価項目である5症状（鼻閉・咽頭痛・咳・発熱・倦怠感）の快復（5症状の全てが軽減、またはそれ以上悪くならなかった状態）までの期間が、実薬群ではプラセボ群よりも1日だけ短くなった（約8日→約7日）ことを根拠に、有効性が確認されたと主張した（関連記事「国産コロナ経口薬候補、症状改善効果を確認」）。

　これを受けて医薬品医療機器総合機構（PMDA）は「有効性を有すると推定するに足る情報は得られたと判断した」と結論づけた審査報告書を作成し、11月22日の医薬品第二部会の審議会に提出した。

 

そして、1人の委員が異議を唱えたものの、賛成多数で緊急承認が了承された。

不可解その1：「5症状」は臨床現場のニーズにも国際標準にも合致しない

　ゾコーバの緊急承認に至るまでのプロセスを俯瞰すると、西洋医学の原理原則である客観的エビデンスよりも、厚労省の主観的な「推定」が強く働いている印象を受ける。

 

第Ⅱ／Ⅲ相臨床試験（第Ⅲ相パート）の速報データは、上記の交差検証法によって有意差が付きやすい主要評価項目を選んで仮説提唱し、新たに検証試験を行ったため、一応はエビデンスとして認められる。

 

しかしながら、厚労省がこのショボいエビデンスを根拠として「有効性を有すると推定するに足る情報は得られたと判断した」ことには疑義がある。

　最大の問題は、この後付けの主要評価項目が、臨床現場のニーズと合致しているか、ということである。

 

塩野義製薬は、この5症状（鼻閉・咽頭痛・咳・発熱・倦怠感）を「オミクロン株に特徴的な5症状」などと主張しているが、これらは、ただのかぜ症状にすぎない。

 

有意差が付くように恣意的に選択した症状がこれでは、ゾコーバは「ただのかぜ薬」ということになる。

　さらに、この5症状は国際的に用いられている主要評価項目でない。

 

国際標準の主要評価項目には、入院率や死亡率などの「重症化、死亡」の指標が必ず含まれている。

 

一方、ゾコーバはこれらに対する有効性が証明されていない。

 

重症化や死亡率への効果は不明のままで、ただのかぜ症状をたった1日早く治すことが、臨床現場で大きな意義があるとは思えない。

 

かぜ症状を抑えるのであれば、同じ塩野義製薬のPL顆粒の方が有効な気がする。

不可解その2：日本人で有意差付かなくても「有効」の評価

　加えて、グローバル試験そのものについても問題がある。

 

この試験では、日本、韓国、ベトナムの全体集団における5症状が快復するまでの時間（中央値）は、実薬群167.9時間 vs.プラセボプラセボ群192.2時間で、24.3時間短縮し、統計学的にギリギリ有意な症状改善効果を示した（P=0.0407）。

 

しかしながら、このうち日本人における快復時間は、実薬群165.8時間 vs. プラセボ群172.1時間と、6.3時間しか短縮していない（審査報告書参照）。

　サンプルサイズによる検出力の問題もあるが、日本人において統計学的有意差は付かない（審査報告書の表5）。

 

この点についても、例の審議会の委員が「日本人ではっきり効いたという証拠がない。これで有効性が推定されるといえるのか。データを積み重ねる必要があるのではないか」と詰め寄っているが、PMDAは「日本人部分集団での群間差の結果の小ささはあるが、臨床試験の評価という点からは、検出力などを考慮した全体集団での評価が原則であろうということで、われわれが行った専門協議においても全体集団の結果で評価を行うことが妥当となった」と、一般論を述べるのみの回答をしている。

不可解その3：アビガンと極端な差、背景にどんな「オトナの事情」？

　私には、今回の承認プロセスは予定調和の出来レースにしか見えない。

 

「高価なかぜ薬」がサイエンスとは離れたところで、紆余曲折を繰り返した末に承認されたという印象である。

 

さらなるコロナ対策国費の無駄遣いの元凶とならないことを願うのみである。

　対照的な経緯をたどったのが、2年前の2020年12月に承認見送りの決定がなされた、富士フイルム富山化学のファビピラビル（商品名アビガン）である（関連記事「"アビガン承認見送り"の茶番」）。

　当時は「緊急承認制度」はなかったが、極めて類似した「期限付き早期承認制度」があった。

 

両制度ともに、有効性は「推定」によって期限付き承認が可能である。

 

当時のコロナ禍の緊急性は今よりも高く、医療崩壊によって自宅放置死が大きな社会問題になり始めていた時期である。

 

しかし、厚労省はアビガンに「期限付き早期承認制度」の適用を認めず、あくまで「通常承認」に拘泥した。

 

このときに日本医師会の有識者会議も、「緊急時でも平時と同じ厳密な手続きで承認すべき」という声明を出して厚労省の方針を後押しした。

　ゾコーバが承認されてアビガンの承認が見送られた背景には、政治的配慮による厚労省の「主観」が存在するのは明らかである。

 

厚労省はゾコーバ承認に「前のめり」であった。

 

承認前の段階で既に厚労省は、自治体相手のゾコーバの運用説明会を開催し、オンラインで都道府県の担当者に国の買上げ供給に関する方法を説明している。

 

この件について厚労省は、審議会において委員長から「部会を軽視するようなことは謹んでいただきたい」と厳重注意を受けている。

 

また、今回の緊急承認に対し、日本医師会有識者会議はなんの声明も出さずにダンマリのダブスタぶりある。

　ゾコーバの承認もアビガンの承認見送りも、同じ医薬品第二部会で決められているが、両部会ともに厚労省が議論の方向性を誘導している。

 

ゾコーバのときは明らかに「承認ありき」で議事を進行している。

　一方、厚労省はアビガンには一貫して「後ろ向き」であった。

 

共同通信をはじめとするメディアを用いたネガティブキャンペーンを展開し、2020年12月の部会の前には委員に否定的な新聞記事のコピーを配布したと聞いている。

 

どのようなオトナの事情が、この極端な差の背景にあるかは想像もできないが、日本ではサイエンスに基づいた薬事行政が不可能なことは確実なようである。

　まあこれでワクチンも治療薬がそろったということにして、コロナの五類への引き下げを本格的に議論の俎上に上げてもらいたいところである。

 

大義名分があれば厚労省や政府のメンツも立つでしょう。

 

いまさら詮ない話であるが、2年前に厚労省がアビガンに「期限付き早期承認」を適用し、「有効性を推定できる」と判定してチャッチャと五類に引き下げていれば、10兆円以上のコロナ対策の無駄遣いが回避できた気はするが...。

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まとめると

 

• 日本感染症学会と日本化学療法学会が、利益相反を開示せず、審議中に緊急承認の提言と要望を厚労大臣に行った

• 5症状（鼻閉・咽頭痛・咳・発熱・倦怠感）の快復がプラセボ群よりも1日だけ短くなったことを根拠に、有効性が確認されたと主張した

• 評価項目の5症状は「ただの風邪」症状にすぎず、重症化や死亡の指標が含まれていない。これではゾコーバは「ただのかぜ薬」ということになる。

• 日本人での臨床試験では有意差が付かなかったにもかかわらず「有効」と評価した

　

• 「高価なかぜ薬」がサイエンスとは離れたところで、紆余曲折を繰り返した末に承認された。これじゃあコロナ対策国費の無駄遣い。

　

• アビガンを緊急承認しなかった背景には政治的配慮による厚労省の主観が存在するのは明らか。メディアを用いてネガティブキャンペーンを展開し、部会の前に委員に否定的な新聞記事のコピーを配布している。

　

アビガンについては非常に効果があったと実際に使用された患者さんから聞いていましたし、こんなニュースもありましたよね。

 

 

なんで承認されないんだろうって思ってました。

 

効果があるからって承認されるわけじゃないんですね。

 

それはイベルメクチンも同じでしょうか。

 

要するに政治家や官僚が得をしない薬は要らんってことかな･･･。

 

天下りを受け入れたらアビガンは承認されていたかもしれませんね。

 

イベルメクチンも安い薬だし、特許切れてるし、売れても誰も得しませんから。

 

コロナ対策の無駄遣いは、コロナを理由に儲けたい人たちにお金が流れただけという構図なのかもしれません。

 

ワクチンのことといい、ラゲブリオを始めとするコロナ治療薬といい、医学と科学が通用しない日本になってしまったことをヒシヒシと感じます。

 

この状況、何とかしないと本当に国が滅んでしまうと危機感を持っています。

 

だからこうしてたゆまぬ情報発信を続けています。

 

 

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